Погода в Украине

 
Locations of visitors to this page

Один из эффектов милдроната при лечении повреждений головного мозга
Написав В.В. Никонов, С.В. Курсов, В.Г. Редькин; г. Харьков   

Улучшение энергообеспечения мозга – одна из насущных задач нейрореаниматологии. У пострадавших с повреждениями головного мозга и, в частности, у пациентов с черепно-мозговой травмой в остром периоде развиваются нарушения утилизации основных энергетических субстратов.

 Даже при достаточном обеспечении мозга глюкозой в остром периоде черепно-мозговой травмы из-за угнетения процессов окислительного фосфорилирования метаболические превращения этого основного энергетического субстрата ткани мозга до конечных продуктов обмена становятся невозможными. В результате в клетках накапливается лактат, который обусловливает формирование внутриклеточного ацидоза и вызывает замедление хода реакций цикла трикарбоновых кислот, что еще сильнее усугубляет энергодефицит нейронов [1].
Причиной нарушения процессов окислительного фосфорилирования при травме мозга считают активацию процессов перекисного окисления липидов, которая закономерно возникает в условиях стресса и гипоксии. При этом в крови возрастает концентрация катехоламинов, а в мозговой ткани происходит неконтролируемое высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. Основные субстраты перекисного окисления липидов – полиненасыщенные жирные кислоты – подвергаются действию активных форм кислорода. В результате происходит образование большого количества химически активных радикалов, повреждающих мембраны клеток [2, 3]. Токсические продукты перекисного окисления липидов угнетают активность ферментов цикла трикарбоновых кислот, и механизмы окислительного фосфорилирования грубо нарушаются. В таких ситуациях необходимым компонентом интенсивной терапии становится применение антиоксидантов, уменьшающих повреждающее действие на нейрональные структуры свободных радикалов.
На современном этапе антиоксидантная терапия подвергается качественным изменениям. Это объясняется тем, что жирорастворимые антиоксиданты (α-токоферол, β-каротин, ионол), на эффекты которых ранее возлагалось множество надежд, в клинической практике показали свою несостоятельность в защите мозга [3, 4].
Одним из перспективных направлений защиты мозга от повреждающего действия эффектов перекисного окисления липидов в настоящее время считают применение водорастворимых антиоксидантов, усиливающих антигипоксические механизмы [4]. Внимание исследователей обращено к естественным гидрофильным антиоксидантам, в частности к карнитину и его производным. В эксперименте установлено, что L-карнитин обладает достаточно выраженным антиоксидантным свойством, ингибируя активность хемилюминесценции, индуцированной двухвалентным железом [5]. Двухвалентное железо является мощным инициатором процессов пероксидации липидов, способствующим образованию гидроксил-радикалов. Оно высвобождается из молекул гемоглобина при кровоизлияниях в вещество мозга [6]. Основным механизмом действия карнитина является усиление транспорта жирных кислот через мембраны митохондрий. Синтетический аналог карнитина милдронат, напротив, противодействует окислению жирных кислот, активированные метаболиты которых имеют наибольшее повреждающее значение при ишемии. Уменьшение окисления жирных кислот, обладающих высокой степенью ненасыщенности, ограничивает продукцию свободных радикалов и уменьшает их разобщительное действие на процессы окислительного фосфорилирования [7].
Мы поставили целью своего исследования изучение влияния терапии милдронатом на потребление мозгом кислорода у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой.
Материалы и методы.
Нами обследовано 25 пациентов, оперированных по поводу тяжелой черепно-мозговой травмы, в первые сутки после осуществления хирургической коррекции. Все больные находились в состоянии комы, и им проводилась искусственная вентиляция легких. Влияние милдроната на процессы энергопродукции оценивали путем определения артерио-югулярной разницы по кислороду и углекислому газу, а также на основании изменения насыщения венозной крови кислородом. Кровь для исследования забирали тонкой иглой из бедренной артерии и из внутренней яремной вены на стороне поврежденной мозговой гемисферы. Забор крови осуществляли дважды: до внутривенного введения 1000 мг милдроната и через 1 час после него. Напряжение газов крови определяли немедленно на аппарате АBL-50. Во время исследования энергетические субстраты больным не вводились. Инфузионную терапию осуществляли за счет введения изотонического раствора натрия хлорида. Параметры вентиляции не менялись. У больных также изучали показатели центральной гемодинамики и мозгового кровотока методом реографии. Результаты исследования анализировались с помощью применения непараметрического метода статистики – критерия знаков.
Результаты исследования и их обсуждение.
Результаты исследования показали, что через 1 час после внутривенного введения 1000 мг милдроната у 22 из 25 пациентов имело место повышение артерио-югулярной разницы по кислороду и углекислому газу. Одновременно снижалась сатурация кислородом крови, взятой из яремной вены. Показатель напряжения кислорода в артериальной крови РаО2 изменялся разнонаправленно, то есть в 13 случаях он возрастал и в 12 случаях уменьшался. Отмечены его колебания в пределах ± 5 мм рт. ст.
Напряжение кислорода в крови из яремной вены РvjО2 уменьшалось в пределах 4 – 7 мм рт. ст. Прирост артерио-югулярной разницы по кислороду составлял 3 – 8 мм рт ст. Нарастания напряжения углекислого газа в артериальной крови РаСО2 обнаружено не было. В крови яремной вены парциальное давление углекислого газа РvjСО2 повышалось в пределах 3 мм рт. ст. Соответственно в этих же пределах возрастала артерио-югулярная разница по углекислоте. Сатурация кислородом венозной крови, определяемая расчетным методом, снижалась у тех же пациентов на 3 – 20 %. На диаграмме 1 представлена динамика изменения сатурации крови, взятой из яремной вены, под влиянием внутривенного введения 1000 мг милдроната. При статистической обработке полученной информации с применением критерия знаков z было констатировано наличие достоверного изменения изучаемых показателей.

Диаграмма 1.

Изменения сатурации кислородом крови, взятой из яремной вены, под влиянием внутривенного введения 1000 мг милдроната

Диагр.1

 Таким образом, после введения милдроната у больных отмечались признаки увеличения потребления кислорода тканями головного мозга. Определение показателей центральной гемодинамики, произведенное перед введением препарата, а затем через 15, 30 и 60 минут после него, показало незначительное изменения ударного объема сердца и частоты сердечных сокращений, которые выражались как их возрастанием, так и уменьшением без какой-либо определенной зависимости. В целом показатели центральной гемодинамики в течение часа после внутривенной инъекции милдроната были признаны как стабильные, а их колебания находились в пределах допустимой ошибки метода. Состояние мозгового кровотока по данным реоэнцефалографии также ни каких изменений в процессе исследования не претерпевало. Стабильными были реографический систолический индекс, отражающий степень артериального кровонаполнения сосудов мозга, индекс периферического сопротивления, указывающий на состояние тонуса артериол, а также временные показатели реографической кривой.
В результате этого можно заключить, что увеличение потребления кислорода мозгом под влиянием милдроната не было обусловлено изменениями гемодинамики, и должно быть объяснено влиянием препарата на метаболические процессы. Естественно, установленный факт не может зависеть от основного эффекта милдроната, поскольку карнитин в головном мозге не присутствует. Однозначно, препарат обладает другими механизмами антигипоксического действия. Его химическая структура, основой которой является  - бутиробетаин, имеет сходство с хорошо известным производным масляной кислоты – оксибутиратом натрия, защитный эффект которого в отношении мозга давно признан [6]. В клинических условиях установлено, что у больных, получающих милдронат в эритроцитах повышается уровень 2, 3 – дифосфоглицерата, который способствует усилению диссоциации оксигемоглобина и тем самым может обеспечиваться рост артерио-венозной разницы по кислороду и углекислоте [8]. Механизмы действия милдроната требуют дальнейшего изучения.
Выводы.
1. Введение милдроната больным с повреждениями головного мозга приводит к повышению потребления мозгом кислорода и, следовательно, может служить компонентом нейропротекторной терапии.
2. Обнаруженный эффект милдроната не связан с его влиянием на центральную и внутримозговую гемодинамику, а также с его основным механизмом действия, угнетением карнитинзависимого окисления жирных кислот.

Литература
1. Розанов В.А., Цепколенко В.А., Клаупик Л.Э. (1998) Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, № 2, с. 37 – 41.
2. Завалишин И.А., Захарова М.Н. (1996) Оксидантный стресс – общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии, Т. 96, № 2, с. 111 – 114.
3. Wehrwein P. (2002) Taking stock of antioxidants. Harvard Health Letters, V. 27, № 4, р. 1 – 3.
4. Болдырев А.А.(1995) Парадоксы окислительного метаболизма мозга. Биохимия, Т. 60, № 9, с. 1536 – 1542.
5. Борисова И.Г., Федорова Т.Н., Тревисани М., Сейфулла Р.Д., Тревисани К., Тим Е.К. (1992) Влияние L-карнитина и ацетил-L-карнитина на перекисное окисление липидов сыворотки крови. Экспериментальная и клиническая фармакология, Т. 55, № 3, с. 29 – 30.
6. Новиков В.Е., Яснецов В.В., Евсеев А.В., Меркулова Л.И. (1995) Фармакологическая коррекция активности процессов перекисного окисления липидов в динамике черепно-мозговой травмы. Экспериментальная и клиническая фармакология, Т. 58, № 1, с. 46 – 48.
7. Симхович Б.З., Мерейна Д.В., Хати Х.Б., Калвиньш И.Я. (1986) Влияние нового структурного аналога  - бутиробетаина на содержание карнитина, карнитинзависимое окисление свободных жирных кислот и некоторые показатели энергетического обмена миокарда. Вопросы медицинской химии, № 4, с. 72 – 75.
8. Сисецкий А.П., Артюх В.П., Сахарчук И.И., Стародуб Н.Ф. (1992) Особенности действия милдроната на некоторые параметры красной крови при сердечной недостаточности. Экспериментальная и клиническая фармакология, Т. 55, № 3, с. 20 – 21.